Предпосылки к проведению исследования
Тикагрелор представляет собой новый пероральный антиагрегант прямого действия, который обратимо связывается с рецепторами P2Y12; он одобрен к применению у больных с острым коронарным синдромом [1]. Результаты исследования PLATO (Platelet Inhibition and Patient Outcomes) [2] свидетельствовали о том, что прием тикагрелора по сравнению со стандартной терапией клопидогрелом приводит к статистически значимому снижению частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или смерти от осложнений сосудистых заболеваний. В ходе выполнения этого исследования прием тикагрелора по сравнению с клопидогрелом приводил к статистически значимому увеличению частоты развития одышки и желудочковых пауз, которые не сопровождались клиническими проявлениями. Известно, что тикагрелор может подавлять захват аденозина клетками, вероятно, за счет подавления транспортера нуклеозидов 1-го типа. Кроме того, в экспериментальной модели на собаках применение тикагрелора приводило к статистически значимому и зависимому от дозы увеличению коронарного кровотока, которое было опосредовано действием аденозина. Такие данные позволяют предположить, что у больных, принимающих тикагрелор, отмечается локальное увеличение уровня аденозина, поскольку развитие как одышки, так и желудочковых пауз относится к хорошо известным эффектам тикагрелора.
Цель исследования
Проверить гипотезу о том, что прием тикагрелора в терапевтической дозе может привести к усилению физиологической ответной реакции на введение аденозина, а также к увеличению скорости коронарного кровотока (СКК) и развитию одышки у практически здоровых лиц.
Структура исследования
Одноцентровое двойное слепое перекрестное плацебо-контролируемое исследование с однократным приемом исследуемого препарата; продолжительность фазы вымывания от 6 до 21 дня.
Материал и методы исследования
В исследование были включены 40 здоровых мужчин от 18 до 40 лет с индексом массы тела от 18 до 30 кг/м2 и массой тела от 50 до 100 кг.
После предварительного обследования больных распределяли в группу начального приема 180 мг тикагрелора или плацебо. После периода вымывания, продолжавшегося от 6 до 21 дня участники принимали альтернативный исследуемый препарат (т.е. больные, у которых первым препаратом был тикагрелор, принимали плацебо, а участники, которые в начале исследования приняли плацебо, принимали тикагрелор). В ходе выполнения исследования участникам многократно внутривенно вводили раствор аденозина по 0, 50, 80, 110 и 140 мкг/кг/мин. Аденозин вводился до приема исследуемого препарата, а затем повторно через 2 ч и вновь через 10 мин после внутривенной инфузии теофиллина (в дозе 5 мг/кг), которая продолжалась в течение 20 мин.
Скорость коронарного кровотока измеряли в левой передней нисходящей коронарной артерии (ЛПНКА) до и во время инфузий растворов аденозина с различной концентрацией с помощью трансторакальной допплерэхокардиографии. Для обеспечения повторных измерений СКК в одном том же самом сегменте левой передней нисходящей коронарной артерии поверхностное анатомическое расположение датчика, а также степень его ротации и положение ЛПНКА по отношению к левому желудочку тщательно регистрировались в течение первого обследования. Исходную скорость коронарного кровотока рассчитывали по среднему значению, полученному в течение 3 эффективных сердечных циклов. Среднюю скорость коронарного кровотока в условиях гиперемии рассчитывали для каждой дозы аденозина как среднее из 3 измерений, в которых регистрировалась максимальная СКК.
Концентрацию в крови тикагрелора и его основного циркулирующего метаболита AR-C124910XX измеряли в венозной крови, взятой через 2 ч после приема такагрелора.
Выраженность одышки, которая могла развиваться после введения каждой дозы аденозина, оценивали с помощью шкалы Борга.
Основные результаты
Обусловленная введением аденозина площадь под кривой (ППК) скорости коронарного кровотока увеличивалась на 15% (при 95% ДИ от 9 до 21%) при использовании тикагрелора по сравнению с 4% (при 95% ДИ от ?1 до 10%) при приеме плацебо (p=0,008). Результаты оценки эффекта приема тикагрелора в зависимости от дозы аденозина свидетельствовали о статистически значимом увеличении СКК при введении 50 и 80 мкг/кг/мин (при 95% от 0,1 до 10,0 и от 6,7 до 29,1 мкг/кг/мин соответственно).
Была отмечена статистически значимая связь между концентрацией тикагрелора (но не AR-C124910XX) в крови и изменениями площади под кривой скорости коронарного кровотока, обусловленными введением аденозина (r= 0,53; p< 0,001).
Прием тикагрелора приводил к статистически значимому усилению одышки при введении аденозина в дозах 110 и 140 мкг/кг/мин (p< 0,05), в то время как после приема плацебо выраженность одышки статистически значимо не изменялась. При сравнении оценок по шкале Борга между приемом тикагрелора и плацебо отмечено статистически значимое их увеличение при введении аденозина в дозах 80, 110 и 140 мкг/кг/мин на фоне приема тикагрелора (p< 0,01).
На фоне введения аденозина после приема тикагрелора по сравнению с плацебо у большего числа больных развивались эпизоды атриовентрикулярной блокады II степени (у 6 и 3 больных соответственно). Однако сходное относительно различие между частотой развития такой блокады отмечалось в период исследования эффектов тикагрелора и плацебо на фоне введения аденозина и до приема исследуемого препарата (у 4 и 2 участников соответственно). Во всех случаях продолжительность эпизода атриовентрикулярной блокады была небольшой и клинически незначимой.
Комментарий
Результаты данного исследования впервые позволили установить, что прием тикагрелора приводит к усилению физиологической ответной реакции на введение аденозина у человека. После приема 180 мг тикагрелора по сравнению с плацебо отмечалось смещение влево кривой скорости коронарного кровотока, а также статистически значимое увеличение ППК СКК при введении аденозина. Отмечена связь между увеличением ППК и концентрацией тикагрелора в крови. В то же время, не удалось выявить связь между концентрацией метаболита тикагрелора AR-C124910XX (выраженность действия которого на рецепторы P2Y12 сопоставима с таковым у тикагрелора), что позволяет предположить, что влияние на СКК обусловлено в основном эффектами самого тикагрелора.
В ходе выполнения исследования был уточнен механизм действия тикагрелора, который связан с влиянием на эффекты аденозина. Тикагрелор за счет предупреждения захвата аденозина клетками приводит к увеличению продолжительности периода его полувыведения, и, следовательно, может увеличивать внеклеточный уровень локально вырабатываемого эндогенного аденозина. Такое действие представляется важным в случае повреждения сосудов или в условиях гипоксии, когда увеличение уровня аденозина может влиять на выраженность вазодилатации. Помимо улучшения перфузии миокарда имеется и дополнительное защитное действие, обусловленное эффектами аденозина, которое может также проявляться у больных, принимающих тикагрелор, например, ишемическое прекондиционирование, подавление воспалительной ответной реакции и подавление активации тромбоцитов. В ходе выполнения клинических исследований было установлено, что инфузии аденозина приводят к уменьшению размеров инфаркта миокарда, но не снижают риск развития тяжелых осложнений сердечно-сосудистых заболеваний [3, 4]. Возможные преимущества применения тикагрелора на фоне введения аденозина могут быть обусловлены локальным увеличением уровня аденозина в ишемизированных тканях, что представляется более вероятным, чем системное действие препарата.
Известно, что аденозин вызывает одышку, которая не связана с развитием бронхоспазма [4]. В ходе выполнения данного исследования, было установлено, что помимо усиления действия аденозина на СКК, прием тикагрелора сопровождается усилением ощущения одышки по данным оценки по шкале Борга, которая обусловлена действием аденозина.
Таким образом, в ходе выполнения исследования впервые было установлено, что однократный прием тикагрелора в дозе, которая применялась в исследовании PLATO [2], может усилить биологическую ответную реакцию на введение аденозина у человека.
Следует отметить ряд недостатков данного исследования. Исследование включало здоровых добровольцев мужчин, у которых оценивались эффекты однократного приема 180 мг тикагрелора в отсутствие сопутствующей терапии или действия других вмешивающихся факторов риска. Кроме того, в первую очередь оценивали эффекты экзогенного (т.е. вводимого внутривенно), а не эндогенного локально выделяемого аденозина. Следует с осторожностью экстраполировать полученные результаты на больных с острым коронарным синдромом, у которых может быть нарушенной динамика коронарного кровотока в покое вследствие выраженной коронарной болезни сердца.
Источник: Wittfeldt A., Emanuelsson H., Brandrup-Wognsen G., et al. Ticagrelor Enhances Adenosine-Induced Coronary Vasodilatory Responses in Humans. J Am Coll Cardiol. 2013. doi:10.1016/j.jacc.2012.11.032
Литература
- van Giezen J .J., Tomlinson W., Berntsson P., et al. AZD6140 (ticagrelor) binds to the human P2Y12 receptor independently from ADP, but antagonizes ADP-induced receptor signaling and platelet aggregation. J Thromb Haemost 2009;7:1556—1565.
- Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045—1057.
- Mahaffey K.W., Puma J.A., Barbagelata N.A., et al. Adenosine as an adjunct to thrombolytic therapy for acute myocardial infarction: results of a multicenter, randomized, placebo-controlled trial: the Acute Myocardial Infarction STudy of Adenosine (AMISTAD) trial. J Am Coll Cardiol 1999;34:1711—1720
- Ross A.M., Gibbons R.J., Stone G.W., et al; AMISTAD-II Investigators. A randomized, double-blinded, placebo- controlled multicenter trial of adenosine as an adjunct to reperfusion in the treatment of acute myocardial infarction (AMISTAD-II). J Am Coll Cardiol 2005;45:1775—1780.