00:00
Алексей Олегович Шевченко, профессор, доктор медицинских наук:
— Слово предоставляется Драпкиной Оксане Михайловне, которая выступит с докладом «Влияние статинов на характеристики пульсовой волны».
Оксана Михайловна Драпкина, профессор, доктор медицинских наук:
— Я сегодня постараюсь поговорить о том, вообще влияют ли статины на фиброз. Что такое фиброз. Или не влияют. Незаметно для себя самой, делая эту лекцию, я поняла, что приближаюсь к разгадке вечной молодости, говоря о статинах и фиброзах. Попытаюсь на этом тоже сконцентрироваться.
Не буду говорить много о статинах. Всем понятно, что это препарат, без которого сейчас кардиолог практически не может обойтись. Сергей Руджерович показывал исследование "ASCOT" – там было снижение общей смертности. Все-таки общая смертность на статинах тоже в некоторых исследованиях снижалась.
Это всегда вызывает большой вопрос. Для меня вопрос, например, почему сердечно-сосудистая смертность во многих исследованиях снижается, а общая – нет. Если учесть, что сердечно-сосудистая смертность вносит больший удельный вес в структуру общей смертности. Может быть, мы в дискуссии тоже обратим на это внимание.
(Демонстрация слайда).
Мы сейчас обязательно принимаем статины для того, чтобы снизить проявления атеросклероза – это основное назначение. Но появляется очень много ответвлений, каналов. Есть доказательства, которые говорят о том, что они могут быть полезны и при фибрилляции предсердий, и при ревматоидном артрите, и при системной волчанке. Первичный билиарный цирроз, неалкогольная жировая болезнь печени – практически все основные направления внутренних болезней тоже представлены на данном слайде.
(Демонстрация слайда).
Разгадка «интриги» проста. В принципе, она была разгадана несколько раньше. Это не только тот мевалоновый путь, ради которого статины были изобретены, и ради чего мы их применяем. Это еще и так называемые плейотропные эффекты, которые окружают их ореолом таинственности.
Это в основном влияние на малые белки – на изопреноиды. Здесь уже влияние и на пути, в которых принимает участие убихинон – мы считаем, что именно его истощение оказывает большое влияние на развитие статиновой миопатии. Это сигнальные липид-связанные белки. Сегодня чуть больше я остановлюсь на теломеразе.
02:38
(Демонстрация слайда).
За гранью липид-снижающего действия статины продемонстрировали себя, и снижая уровень воспаления, и пытаясь помочь при ишемии миокарда, и снижая оксидативный стресс. Но сегодня предмет нашего интереса в течение 15-ти минут – их антифибротическое действие. Под вопросом, поскольку, как я сказала, этот вопрос до конца не ясен.
Я попытаюсь привести данные, которые были почерпнуты в этом году из экспериментального конгресса. Вот что он показал.
(Демонстрация слайда).
Еще в 2008-м году появились обобщенные результаты влияния статинов на снижение частоты фибрилляции предсердий, и лучшая переносимость этой фибрилляции предсердий были получены.
Пытались обрисовать или вскрыть возможные механизмы действия статинов. Оказалось, например, что у пациентов после операции аортокоронарного шунтирования снижение частоты и длительности пароксизмов фибрилляции было опосредовано тем, что статины влияли на тканевые ингибиторы матриксных протеиназ первого типа. Они увеличивали их, соответственно, изменяя соотношение ингибитора к самим матриксным протеиназам.
Кроме того, через систему ренин-ангиотензин-альдостеронового пути, влияя на ангиотензин II, статины регулируют или вмешиваются в процессы фиброза. Это влияние на TGF-beta I. Есть данные о том, что они подавляют TGF-beta I. Некоторые работы говорят об активации TGF-beta (трансформирующий фактор роста). Соответственно, этим и определяется возможное влияние на фибрилляцию предсердий.
(Демонстрация слайда).
Что меня впечатлило. В 2012-м году был конгресс по кардиоваскулярной биологии. Выступал профессор из Бельгии. Он предоставлял данные (это были экспериментальные данные) по влиянию статинов на ремоделирование левого желудочка у мышей с метаболическим синдромом.
(Демонстрация слайда).
Понятно, что метаболический синдром – это кластер проблем. Как раз сегодня Наталье Андреевне пришло много вопросов по поводу диастолической дисфункции. Я не буду останавливаться долго на этой схеме.
Надо сказать, что все-таки диастолическая дисфункция – это толстый миокард. Это гипертрофия миокарда и фиброз миокарда. Что превалирует, и на что больше действуют те же ингибиторы АПФ, АРА. Статины в меньшей степени действуют на ремоделирование. Тем не менее, до сих пор неизвестно: влияя ли непосредственно на процессы фиброза или снижая толщину стенки – это не всегда одно и то же.
05:40
(Демонстрация слайда).
Таким образом, выдвигается гипотеза, что «Розувастатин» ("Rosuvastatin") предотвращает фиброз в миокарде и улучшает диастолическую функцию при метаболическом синдроме.
Экспериментальная модель. Ставится задача, чтобы эту гипотезу опровергнуть или наоборот подтвердить, оценить эффект «Розувастатина» на миокардиальный фиброз у мышей in vivo и на фибробласты in vitro. А также возможность раскрыть новые молекулярные механизмы «Розувастатина» на развитие миокардиального фиброза.
(Демонстрация слайда).
Берутся мыши. Мыши дикие – вот они сверху худенькие. А также мыши с патологическим генотипом ob/ob. Модель метаболического синдрома.
Они выращиваются до 12-ти недель, затем им дают «Розувастатин» 10 мг. Делятся мыши дикого типа и мыши с метаболическим синдромом на две группы: те, кто принимают статин, и те, кто не принимает. Опять же, те, кто принимает, и кто не принимает, чтобы были контрольные группы. Происходит оценка гемодинамики с 24-й до 36-й недели.
На 24-й неделе, пока еще не забивая мышей, с помощью инвазивных методик регистрируются показатели конечного диастолического давления в левом желудочке. А на 36-й неделе получают гистологические образцы, по которым определяют многие характеристики фиброза миокарда.
(Демонстрация слайда).
Что получилось. Промежуточные выводы.
Первое. У мышей с метаболическим синдромом на фоне статина отмечалось менее выраженная гипертрофия миокарда по сравнению с группой мышей метаболического синдрома без статинов. Мы видим это на диаграмме. Те тучные мыши, которые не принимали статины, продемонстрировали наиболее выраженную гипертрофию миокарда, которая не изменялась.
07:45
(Демонстрация слайда).
Пытаясь проанализировать влияние статинов на фиброз миокарда, стрелками показаны те основные точки приложения в процессе фиброобразования или коллагенообразования, на которые, возможно, действуют статины. Как мы уже обсуждали, это трансформирующий фактор роста бета I и проколлаген. Так называемый предшественник коллагена.
Он намного мягче. Сам по себе коллаген представляет собой трехкомпонентную скрученную спираль. Она по своей прочности практически не уступает металлическому тросу, поэтому если уж он образовался, убрать его очень и очень сложно.
(Демонстрация слайда).
Такое многокомпонентное влияние статинов на возможные механизмы фиброза. Цитирую этого автора: «Фиброз миокарда при назначении в этой экспериментальной модели «Розувастатина» приводил к снижению роста TGF-beta I».
Мы видим, что красные столбики – это все те мыши тучные, которые не получали защиту статинами. Мы видим, что основные ферменты, которые участвуют в процессе фиброобразования (лизил-оксидаза, проколлаген 1-го типа, трансформирующий фактор роста бета) и фиброз сердца были более выражены у мышей с генотипом ob/ob, не прикрытых статинами.
(Демонстрация слайда).
Второй вопрос возникал и у этих исследователе, и до них – это нарушение ритма. Мы сегодня много говорим о нарушениях ритма. Фиброз сосудов (иногда и фиброз миокарда) – это плацдарм или платформа для нарушения ритма. А процессы жесткости артериальной стенки, процессы жесткости сосудов (это, наверное, связано и с вариабельностью артериального давления, и с ростом центрального давления) – в этом тоже повинен фиброз сосудов. Особенно это выражено у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией.
Сейчас не секрет, что жесткость сосудистой стенки признана независимым предиктором общей и сердечно-сосудистой смертности.
(Демонстрация слайда).
Так же как скорость распространения пульсовой волны, это очень хороший, очень многообещающий маркер. Его, кстати говоря, не так трудно измерить, и мы можем применять его, чтобы прогностически каким-то образом модель нашего пациента оценивать.
(Демонстрация слайда).
Мы видим две «кривые». Первая «кривая» (сверху) – это норма. Патология. Скажу лишь, что так, как идет пульсовая волна, мы видим непосредственно систолу. Первая волна отражает работу непосредственно сердца. Затем волна доходит до периферии, ударяется о стенку и возвращается – так называемая возвратная волна. Она формирует второй пик.
Если сосуд очень жесткий, во-первых, увеличивается скорость распространения. Во-вторых, удар приходится очень большой и сила возращения тоже больше. Соответственно, этот пик наслаивается на тот систолический первый пик – это приводит к росту пульсового давления и к росту систолического давления.
11:22
(Демонстрация слайда).
Не буду останавливаться на этом слайде. Давайте примем за достоверный факт, что скорость распространения пульсовой волны…
Алексей Шевченко: Сейчас еще такой показатель (может быть, вы слышали) как амплификация пульсовой волны. Увеличение скорости пульсовой волны от плечевой артерии к сонной артерии. Этот показатель показывает новые еще индексы.
Оксана Драпкина: Да. Есть. Я на нем чуть-чуть, может быть, остановлюсь, если будет время. Но скорее всего, нет.
(Демонстрация слайда).
Основные индексы, которые мы изучаем всегда. Индекс жесткости, он обозначается «SI»: жесткость (stiffness). Индекс отражения. Индекс аугментации. Кстати говоря, мне он почему-то больше всего нравится в плане оценки динамики того, как мы лечим пациента.
Центральное пульсовое давление и увеличение амплитуды пульсовой волны.
12:26
(Демонстрация слайда).
Я все это рассказываю потому, что мы исследовали все эти показатели в пилотном пока еще исследовании влияния «Розувастатина» на показатели микроциркуляции, функции эндотелия сосудов у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска и дислипидемией в сравнении с «Аторвастатином» ("Atorvastatin") (СТРЕЛА).
Дизайн исследования. Скрининг. Через неделю рандомизация. Пять недель – окончание исследования. Сравнительное исследование «лоб в лоб», стандартная терапия. Прибавляется в одной группе «Розувастатин» (здесь у нас выступал в качестве «Розувастатина» «Мертенил» ("Mertenil") и «Аторвастатин».
(Демонстрация слайда).
Характеристика групп пациентов, включенных в исследования. Поверьте мне, что в двух группах пациенты не различались по полу, возрасту, уровню давления, уровню липидов.
Они также не отличались и по всем тем показателям, которые характеризуют скорость пульсовой волны.
(Демонстрация слайда).
Мы использовали метод конъюнктивальной биомикроскопии. Наш доктор, который владеет этим методом – Балахонова Надежда Павловна. Она руководствуется принципом, который еще Струков ввел в 1976-м году: сосуды глазного яблока – это окно в микроциркуляцию всего организма.
Она оценивает сосудистые показатели, внутрисосудистые показатели и внесосудистые показатели. Изменение кровотока. Большое внимание уделяет оценке отложений липидов в межсосудистом пространстве. А также неравномерность венул и артериол.
(Демонстрация слайда).
Вот картинка нормы. Мы видим гладкие артерии, не извитые. А вот пациентка, например, из этой группы с артериальной гипертензией и диастолической сердечной недостаточностью. Здесь есть и отложение липидов, и извитость сосудистой стенки, и виден стаз крови.
(Демонстрация слайда).
До начала терапии не отличались эти пациенты, у них все было не очень хорошо. Артерио-венулярный коэффициент 1:3, агрегация выраженная 3-й степени, стас тоже был выражен.
(Демонстрация слайда).
По гиполипидемической активности, я вам хочу сказать, и «Аторвастатин», и «Розувастатин» нас удовлетворили. Было все хорошо на таких относительно невысоких дозах аторва- и розува-.
14:53
(Демонстрация слайда).
Через пять недель, посмотрев на изменение параметров пульсовой волны, мы увидели некую положительную динамику и на том, и на другом. Но если говорить непосредственно о жесткости, чуть более достоверно (это пока предварительные результаты) этот показатель снижался на «Розувастатине».
(Демонстрация слайда).
Что касается биомикроскопии. Улучшение здесь было не быстрым – этот коэффициент как был 1:3, так и остался. Но агрегация эритроцитов тоже снизилась по степени, которую нам оценивает Надежда Павловна. Более выражена она также была в группе «Розувастатина».
(Демонстрация слайда).
Таким образом, мы делаем предварительный вывод по нашему небольшому исследованию. Еще раз хочу сказать, что это сравнительное исследование. Применение статинов у пациентов с артериальной гипертензией, дислипидемией и высоким риском развития сердечно-сосудистых катастроф, в дополнение к стандартной терапии приводит, как минимум:
• к улучшению эндотелиальной функции;
• к снижению показателя жесткости;
• к снижению центрального пульсового давления;
• к улучшению микроциркуляции;
• к приросту амплитуды пульсовой волны.
Желтым отмечено то, что более выражено пока, статистически достоверно в группе применения «Мертенила» («Розувастатина»), который, как я уже сказала, мы применяли.
(Демонстрация слайда).
Процессы фиброза, апоптоза и старения – это процессы, очень близкие друг к другу. Апоптотическая гибель клетки, старение, фиброгенез и снижение, например, чувствительности к апоптозу – это весы или коромысла, которые в какую сторону мы начнем качать, в такую сторону этот процесс и пойдет.
16:48
(Демонстрация слайда).
Очень коротко хочу показать одну из работ. Она называлась "How does ageing cause cardiovascular disease?" (На старение можем воздействовать статинами?)
(Демонстрация слайда).
Молекулярная основа старения (сейчас признается практически всеми) – это теория, которая связана с теломерами. Это структуры, которые имеют определенную длину. Эта длина дана нам судьбой – вот такая длина. Чем короче будет длина теломеров, тем меньше мы проживем. Нас сегодня интересует клеточное старение именно с точки зрения, связанной с теломерами.
(Демонстрация слайда).
Таким образом, мы можем сказать, что теломеры – это часы жизни. Это структуры, которые представляют собой повторение ДНК на концах хромосом. Благодаря их укорочению с каждым клеточным делением, они рассматриваются, как я уже сказала, как «митотические» часы.
Если теломеры – это часы жизни, то ферменты теломеразы – это ключ к этим часам или ключ к клеточному бессмертию. Если подобрать ключик уже к теломеразе, мы можем задерживать процессы укорочения теломеров и продлить жизнь.
(Демонстрация слайда).
В 2009-м году была присуждена Нобелевская премия за открытие механизмов защиты хромосом теломерами. Это герои этой премии. Хотя справедливости ради надо сказать, что еще в 1971-м году предложил эту теорию, но до конца не обосновал, русский ученый Алексей Оловников.
(Демонстрация слайда).
Вот буквально два слайда: атеросклероз и болезни старения.
Тоже небольшое исследование. Контрольная группа, группа с инфарктом миокарда и группа после инфаркта миокарда. Мы видим, что в этот критический период, в период острого инфаркта миокарда, длина теломеров резко сокращается.
Есть данные, которые говорят, что укорочение теломеров увеличивает смертность от ишемической болезни сердца и, в частности, от инфаркта миокарда.
(Демонстрация слайда).
Вот что непосредственно происходит у пациентов с коронарными событиями. У молодых пациентов длина теломеров ( причем в разных субпопуляциях лейкоцитов) большая. Пожилые пациенты – она уменьшается. Коронарные заболевания – меньше даже, чем у пожилых пациентов. Само наличие ИБС – это уже с точки зрения теломеров очень плохо.
19:42
(Демонстрация слайда).
Я знаю, Сергей Руджерович сейчас со мной будет спорить. Он не любит мои гипотезы, он доверяет только медицине, основанной на доказательствах.
Тем не менее, почему статины снижают общую смертность. То, что замедляют фиброз – данные некоторые есть. Точно влияют определенным образом на теломеразы – тоже есть. Таким образом, мы можем (естественно, с определенной долей допущения) говорить, что это лекарство – кандидат для продления жизни.
(Демонстрация слайда).
Но опять думаем, что это. Статины – современная сказка о молодильных яблоках и живой воде – мнение скептика. Мнение оптимиста: статины – это лекарство против старения. Я за мнение оптимиста, а мнение скептика, я думаю, обсудим во время нашей дискуссии.