ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Артериальная гипертензия и инсулинорезистентность: есть ли связь? (ч.2)

Недогода С.В.
12 Февраля 2013

Стенограмма второй части лекции

Всероссийского Интернет Конгресса специалистов по Внутренним Болезням

00:00

Сергей Владимирович Недогода, профессор, доктор медицинских наук:

(Демонстрация слайда).

– Еще один важный аспект, что инсулинорезистентность (ИР) достаточно выраженно усугубляет вазомоторное нарушение не только периферийных, но и коронарных сосудов. Это в значительной степени, наверное, объясняет тот факт, о котором я говорил. Больные с ИР в остром периоде инфаркта миокарда имеют худший прогноз для выживания.

(Демонстрация слайда).

Следующий слайд тоже достаточно показателен. По мере прогрессирования ИР ухудшается коронарный кровоток. Посмотрите, инсулиночувствительные, уже при начальных стадиях нарушения углеводного обмена существенное снижение, при НТГ и сахарном диабете (СД) фактически почти в 4 раза худшая вазомоторика этих сосудов. А при СД в сочетании с артериальной гипертензией (АГ) самое неблагоприятное изменение кровотока коронарных артерий.

Поэтому опять-таки мы должны держать в голове, что ИР – не только ожирение, не только (я надеюсь, вы запомнили) нарушение липидного обмена, гипертриглицеридемия. Но и последствия ее – нарушения вазомоторики всех сосудов, в том числе и коронарных сосудов.

(Демонстрация слайда).

Теперь очень важный аспект – это ИР и метаболический синдром (МС).

(Демонстрация слайда).

Когда мы говорим МС – мы понимаем, прежде всего, четыре составляющие: повышение артериального давления, ожирение, ИР и в правом углу стоит дислипидемия. Это классика жанра, много определений у этого синдрома есть (разные авторы давали). Но когда мы говорим о МС, мы чаще всего говорим о так называемом его начале – синдроме «икс», когда есть факторы риска, высокий риск развития ишемической болезни сердца, инсульта.

Это классическое понимание ожирения, повышения давления, дислипидемии, ИР. Но мы забываем, что если не лечить ИР, не лечить МС, то как и в алфавите, всегда за буквой «икс» следуют «игрек» и «зет».

«Игрек» МС – это протромбогенный статус, эндокринные нарушения у женщин, поликистоз яичников, неалкогольная жировая болезнь печени, иммунные нарушения. Если мы здесь не добьемся эффективного терапевтического вмешательства, следом за «игрек» следует «зет». Это новообразования, неинфекционные системные воспаления и патология печени, о которой даже на этой интернет-сессии говорилось очень много.

02:34

(Демонстрация слайда).

История развития МС насчитывает уже достаточно много лет. Мне бы хотелось здесь сделать два акцента.

Первый. Наши соотечественники Георгий Федорович Ланг и Александр Леонидович Мясников впервые при описании больных с АГ указали на частое сочетание повышения артериального давления с ожирением, дислипидемией и, по тогдашней классификации, инсулиннезависимым СД.

1980-й год – Хенфельд и Леонхард используют термин «метаболический синдром».

1988-й – Ривен вводит термин «синдром «икс»».

Дальше вы видите, что 1992-м году Хафнер предлагает термин «синдром инсулинорезистентности».

В принципе, не такая древняя история у этого синдрома. Если брать с 1980-го года, мы всего-то насчитаем чуть более 30-ти лет развития этого состояния.

(Демонстрация слайда).

Естественно, за 30 лет наличия МС было предложено много попыток классификации и дефиниции МС. Здесь далеко не все определения МС. Вы видите, что здесь ВУЗовское, (неразборчиво, 03:43), ATP-определение МС, IDF, которое по хронологии последним является. Российские рекомендации дают нам тоже достаточно четкое определение МС.

Надо отметить, что Европейский институт метаболического синдрома дает несколько отличное от принятого в России определение МС, включая туда не только ожирение в качестве основного признака, но и повышение артериального давления. Но при всей разнице подходов к определению МС, мы видим, что практически во всех из них на первом месте стоит ИР. Так или иначе, он определяется, но ИР присутствует во всех определениях МС. Поэтому мы можем сегодня констатировать, что при МС всегда есть ИР.

04:35

(Демонстрация слайда).

В последнее время попытки идентификации наиболее значимых механизмов патогенеза развития МС, ИР вновь подняли интерес к имидазолиновым рецепторам. Они хорошо известны по применению клонидина, клофелина в реальной клинической практике. Но тогда это связывалось с гипотензивным действием препарата.

На новом уровне нашего понимания центральной нервной системы и рецепторного ее поля мы столкнулись с тем, что появились подгруппы имидазолиновых рецепторов. Значительную роль в их изучении сыграло появление нового, принципиально отличного от клонидина как по эффективности, так и по переносимости, по побочным эффектам класса гипотензивных препаратов агонистов имидазолиновых рецепторов.

Здесь как раз вы видите, что у этого класса препаратов одно из принципиальных отличий от других основных классов гипотензивных препаратов заключается в том, что есть предпосылки, что именно с помощью этого класса препаратов мы можем целенаправленно бороться с ИР и с компонентами МС.

(Демонстрация слайда).

Я хотел бы здесь еще один акцент сделать. ИР сегодня – действительно ключевое звено МС. А все остальные аспекты (нарушение обмена глюкозы, нарушение обмена мочевой кислоты, нарушение обмена липидов, гемодинамические нарушения, появление новых факторов риска) – они связаны как раз с наличием ИР.

Здесь есть один аспект, на котором мне здесь хотелось бы сделать акцент. Если вы посмотрите на графу «Гемодинамика», вы увидите, что там идет два важных параллельных процесса: активация ренин-ангиотензин-альдостероновой системы и повышение активности симпатоадреналовой системы.

(Демонстрация слайда).

Здесь мы сталкиваемся с тем, что у нас имеется вариант взаимного усиления этой активности. Гиперинсулинемия приводит к развитию, повышению тонуса симпатической нервной системы со всеми вытекающими отсюда последствиями и формированию многих негативных последствий именно через высокий тонус симпатической нервной системы.

Важно отметить здесь неблагоприятное влияние на эластичность сосудов, вплоть до увеличения толщины интима-медиа. Тоже важный аспект, что через активацию симпатоадреналовой системы и параллельную активацию ренинангиотензиновой системы мы сталкиваемся с задержкой жидкости и натрия у больных при МС.

07:23

(Демонстрация слайда).

Если говорить о роли ИР в патогенезе АГ, становится очевидным, что к классическим аспектам патогенеза АГ добавляется, первое (о чем я уже принципиально говорил), одномоментная активация симпатоадреналовой и ренинангиотензиновой системы. Значит, очевидно, что нам нужны в арсенале средства, которые снижают одномоментно активность той и другой системы. Естественно, здесь появляются дислипидемия и гиперуратемия – важные компоненты МС. Наконец, в правом нижнем углу вы видите, что это повышение фибриногена, воспаления и склонность к тромбообразованию. Вот последствия ИР. Понятно, что при ИР (я сегодня за неимением времени не давал эти слайды) существует больше вероятность внезапной смерти и так далее.

(Демонстрация слайда).

ИР подвигла нас к более внимательному изучению и еще одному, я бы сказал, очередному пересмотру роли симпатоадреналовой системы в генезе гипертонической болезни. Сегодня мы понимаем, что она играет точно такую же роль, как и ренинангиотензиновая система. Умалять ее значение сегодня, конечно, нельзя.

(Демонстрация слайда).

Более того, сегодня мы сталкиваемся в условиях нашей повседневной жизни с тем, что образ жизни, наша гиподинамия, избыточное, высококалорийное питание способствуют увеличению тонуса симпатической нервной системы. Соответственно, отсюда у нас происходит все остальное.

(Демонстрация слайда).

Здесь важно понять, что механизмом влияния на гиперактивность симпатической нервной системы у нас является (одним из возможных механизмов, помимо хорошо нам известных альфа- и бета-рецепторов) влияние на вентролатеральные ядра и рецепторы имидазолиновые, которые позволяют нам блокировать все эти последствия гиперактивации симпатоадреналовой системы.

09:26

(Демонстрация слайда).

В повседневной жизни мы видим, что (я уже говорил об этом) четыре фактора являются ключевыми для активации симпатоадреналовой системы: высококалорийная пища, психоэмоциональный стресс, гиподинамия и генетическая предрасположенность. Мы знаем, что в свое время (это хорошо известно, по-моему, из серии «Что? Где? Когда?») отбирали римские полководцы по реакции на стресс (побледнение, покраснение) людей с симпатикой или гиперсимпатикотонией для своих когорт и для борьбы с рабами, Ганнибалом и так далее.

(Демонстрация слайда).

Важный аспект, который здесь мы тоже должны учитывать: никогда в организме не бывает изолированной активации какой-то одной системы. Здесь, вы видите, полный синергизм симпатоадреналовой системы, ренинагиотензиновой системы по вазоконстрикции, гиперкоагуляции, задержке натрия и трофическому влиянию.

Активация из одной системы приводит к активации другой, и они работают как синергисты. Соответственно, в этой ситуации у нас совершенно четко имеется большая вероятность поражения органов-мишеней и так далее.

(Демонстрация слайда).

Здесь, на этом слайде, показано, с моей точки зрения, очень наглядное взаимоотношение между высоким уровнем норадреналина и повышением ренина плазмы крови. Больше к тому, что это прямая и тесная корреляционная связь, мне добавить нечего.

(Демонстрация слайда).

Вот то, о чем я уже говорил. Последствия ИР, последствия гиперинсулинемии приводят к тому, что у больных с АГ, как мы уже сказали, есть связь с ИР. Но у них появляется еще один важный аспект – более выраженное поражение органов-мишеней.

Вы видите, что у этих пациентов чаще развивается поражение почек, причем практически в два раза чаще. А также на треть чаще развивается гипертрофия левого желудочка. Они сами по себе, естественно, являются крайне неблагоприятными факторами для прогноза этих больных.

11:30

(Демонстрация слайда).

Следующий слайд я особо комментировать не буду. Я уже в ходе своей лекции говорил об этом достаточно много. Это особенности патогенеза АГ при ИР. Мне хотелось бы здесь сделать еще только один акцент. Это, как правило, спазм сосудов и гиперкинетический тип кровообращения, который здесь показан вот этой стрелочкой повышения сердечного выброса.

(Демонстрация слайда).

Лечение ИР. Сказав «а», нужно сказать и «б», как мы говорили с синдромом «икс», «игрек» и «зет». Так вот лечение ИР. Мы видим, что у нас есть разные механизмы к подходу лечения ИР. Существует достаточно большой набор препаратов.

(Демонстрация слайда).

Этот слайд показывает то, о чем я уже говорил – не существует уникального препарата, единственного, который подействовал бы сразу на улучшение секреции инсулина, на снижение ИР и на снижение продукции глюкозы печенью. Каждый из классических сахароснижающих препаратов в лучшем варианте действует на два из этих механизмов. Отсюда то, о чем мы говорили в начале лекции: часто требуются комбинации этих сахароснижающих препаратов.

(Демонстрация слайда).

Особенности антигипертензивной терапии при ИР. Мы сказали, что это состояние, эта связь появляется достаточно рано.

(Демонстрация слайда).

Наши коллеги из Кардиоцентра показали влияние различных гипотензивных препаратов на ИР.

(Демонстрация слайда).

Сегодня, наверное, ни у кого уже не вызывает сомнения то, что диуретики являются тем классом антигипертензивных препаратов (особенно тиазидные), которые точно не должны назначаться при ИР. Выбор должен идти в пользу тех препаратов, которые не усугубляют ИР. Фактически, речь идет только об индапамиде.

Среди всех препаратов, которые положительно влияют на ИР… Я сейчас не буду говорить о различиях внутри каждого из этих классов препаратов. Но мы видим, что наибольший эффект положительного влияния на ИР оказывают агонисты имидазолиновых рецепторов. В частности физиотенз.

Сравните по чисто визуальному вкладу между блокаторами рецепторов ангиотензина II и ингибиторами АПФ. Важно, что, конечно, этот препарат безоговорочно улучшает показатели ИР, в отличие от очень большой вариабельности как внутри класса блокаторов рецепторов ангиотензина, так и внутри класса блокаторов АПФ.

14:01

(Демонстрация слайда).

На следующем слайде показана картинка, где сравнение по глюкоза-инсулиновой оси всех существующих классов антигипертензивных препаратов.

(Демонстрация слайда).

Еще один аспект – это влияние уже на 4 позиции: ось глюкоза-инсулин, чувствительность, толерантность и липидный обмен. Конечно, лидирующие позиции, как вы видите, здесь занимают агонисты имидазолиновых рецепторов.

(Демонстрация слайда).

Сегодня очень важно, что это благоприятное свойство влияния на ИР, на способность утилизировать глюкозу подтверждено. Найдены биохимические механизмы физиологические, которые объясняют эффекты этого класса препаратов, благоприятно действующих на ИР.

(Демонстрация слайда).

Конечно, нас как клиницистов всегда интересует тот аспект действия, подтвержденный в условиях реальной клинической практики. На этом слайде представлено влияние на утилизацию глюкозы и индекс инсулиночувствительности моксонидина по сравнению с плацебо. Совершенно очевидно, что этот более зеленый, цвета морской волны столбик показывает, что препарат значительно улучшает (до 80%) чувствительность к инсулину.

(Демонстрация слайда).

Мы с вами еще об одном аспекте говорили. Маркером гиперактивации симпатоадреналовой системы является число сердечных сокращений. Здесь для нас очень важно понять, что именно агонисты имидазолиновых рецепторов способны наряду с уменьшением активности симпатоадреналовой системы не влиять, по крайней мере, на число сердечных сокращений. А значит, в отличие от классических периферических вазодилататоров, к которым относятся и диуретики, и альфа-блокаторы, и дигидропиридиновые антагонисты кальция, и в какой-то мере зартаны, не вызвать увеличения числа сердечных сокращений.

15:55

(Демонстрация слайда).

В прямых исследованиях уже оценивалось влияние физиотенза на симпатическую активность. Показано микрографическими методами, что на периферии такая активность нервная тоже подавляется.

(Демонстрация слайда).

Наконец, мы с вами много говорили, что ИР усугубляет поражение органов-мишеней. Показано протективное действие агониста имидазолиновых рецепторов физиотенза на состояние эндотелия и микроальбуминурию у пациентов с АГ.

(Демонстрация слайда).

Нельзя не упомянуть российское исследование АЛМАЗ, которое, наверное, является одним из наиболее важных исследований по клиническому применению моксонидина, выполненных не только в России, но и в мире. Это исследование было в Кардиоцентре выполнено под руководством Марины Евгеньевны Чазовой. На этом слайде вы видите дизайн исследования.

(Демонстрация слайда).

На слайде показано, что была поставлена авторами этого исследования очень амбициозная цель. Они сравнивали не просто физиотенз с другим препаратом. Они сравнивали с метформином, который является сегодня практически «золотым стандартом» ведения на начальном этапе больных с МС.

Что они получили. По сравнению с метформином эффект моксонидина был не только не хуже, а по ряду показателей лучше. Я хотел бы сделать маленькую ремарку. Обратите внимание на уменьшение индекса массы тела в среднем на 2 килограмма. Это очень важно, безусловно, для больных с МС и ожирением.

(Демонстрация слайда).

Слайд показывает, что у нас ИР вполне сопоставимо улучшалась по сравнению с метформином на физиотензе.

(Демонстрация слайда).

Помимо этого, в плюсе у этого препарата было не только снижение индекса массы тела, но и улучшение липидных показателей. Особенно впечатляющим выглядит снижение уровня триглицеридов на 24%. В общем, мы можем сказать, что, наверное, не каждый гиполипидемический препарат способен оказать такое действие.

18:00

(Демонстрация слайда).

Важно подчеркнуть, что это не артефакт. В ряде других исследований тоже было показано снижение ИР. Я хотел бы особо обратить внимание на то, что физиотенз снижает уровень лептина. Лептин сейчас рассматривается как один из ключевых гормонов в патогенезе ожирения. Он позволяет преодолеть не только ИР, но и лептинорезистентность, которая лежит в основе всех дальнейших патогенетических цепочек при ожирении.

(Демонстрация слайда).

Я хотел бы еще раз сделать акцент, что артефактом нельзя назвать снижение на 2 килограмма индекса массы тела в исследовании АЛМАЗ. Есть еще одно исследование, выполненное коллегами в 205-м году в Германии. Оно тоже показало снижение индекса массы тела с 33,5 кг/м2 до 32,3 кг/м2.

Это очень существенное снижение. Причем мы видим, что всего-то терапия была 6 месяцев. Поэтому мы можем говорить, что с точки зрения влияния на массу тела пациента физиотенз, конечно, нельзя использовать как другие препараты для снижения веса. Но то, что у него этот эффект присутствует, клинически для нас, безусловно, очень важно.

(Демонстрация слайда).

Было исследование TOPIC, которое показало, что добавление в качестве второго препарата ко всем известным сегодня классам анигипертензивных средств дает нам возможность дополнительно получить очень хороший антигипертензивный эффект.

(Демонстрация слайда).

Я думаю, что здесь мы должны совершенно прямо говорить, что физиотенз (по крайней мере, у больных с ожирением и МС) должен стать единственной разумной альтернативой тиазидным диуретикам, назначение которых этим больным как минимум небезопасно.

(Демонстрация слайда).

А также мы ждем результатов исследования MARRIAGE, которое сравнивало эффективность рамиприла с моксонидином у больных с избыточной массой тела и НТГ.

Будем думать, что результаты этого исследования дадут нам очень важную пищу для понимания того, что делать с больными с АГ, что предпочтительнее ингибитора АПФ. Причем одного из лидеров в этом классе по сравнению с физиотензом и моксонидином.

20:20

(Демонстрация слайда).

Отвечая на вопрос о том, есть ли связь между ИР и АГ, я хотел бы привести эту классическую схему. Я ее часто и фактически всегда привожу. Мозаичная теория Ирвина Пейджа.

Вы видите в левом нейрогенные факторы. Кроме агонистов имидазолиновых рецепторов среди всей богатой палитры гипотензивных препаратов, нам на него подействовать нечем. Потому сегодня, естественно, мы должны говорить о том, что когда мы сталкиваемся с больными с ИР, с гиперактивацией симпатоадреналовой системы, нужно в голове всегда держать мощное подспорье в лице агонистов имидазолиновых рецепторов.

(Демонстрация слайда).

Следующий слайд, с моей точки зрения, дает представление о том алгоритме наших терапевтических действий, когда приоритет отдается физиотензу. Это тучные пациенты. Это женщины в переменопаузе, это больные с МС, больные с гипертриглицеридемией. Здесь как раз дальше логично назначение физиотенза с последующим подсоединением при недостижении целевого давления любого фактически из классов антигипертензивных препаратов. Единственное, я здесь все-таки еще раз здесь сделаю акцент: не рекомендую назначать тиазидные диуретики даже в сочетании с физиотензом.

Наверное, это последний слайд. Сегодня мы можем говорить о том, что моксонидин и физиотенз, в отличие от других классических препаратов, которые работают при ИР, обладают сахароснижающим действием, могут быть показаны на любом этапе инсулинорезистентного континуума любому больному с ИР.

Вот, наверное, все. Я благодарю вас за внимание.

22:06

Перейти к первой части