ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

ПУБЛИКАЦИИ

Клинический разбор. Как сделать антитромбоцитарную терапию более безопасной?

Ивашкин В.Т.
05 Мая 2014

Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:

– Итак, в клинику поступил пациент – курящий мужчина, 65 лет. И он предъявляет жалобы на то, что у него бывают подъемы артериального давления, жалуется на изжогу, отрыжку кислым, на слабость. И с 50-ти лет у него, 15 лет уже примерно регистрируется артериальная гипертензия. Он иногда длительный период времени принимает гипотензивные препараты, иногда он от них отказывается в силу ряда причин, но, во всяком случае, 15 лет артериальная гипертензия. Три месяца назад установлен стент передней межжелудочковой артерии по поводу 70-процентного стеноза, чему предшествовали приступы грудной жабы. Кроме этого у пациента в анамнезе язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, было несколько обострений в более молодые годы. Ну, а затем язвенная болезнь ушла на задний план, и на первое место вышил приступы стенокардии и периодическое подъемы артериального давления.

Каковы же современные тенденции, представим себе, что мы должны рекомендовать нашему пациенту. Известна статистика, что ежегодно во всем мире устанавливается более двух миллионов стентов пациентам с ишемической болезнью сердца. В настоящее время принята тактика, что для профилактики тромбоза стентов показана двойная антитромбоцитарная терапия в частности клопидогрелем и аспирином в течение года (при наличии металлического стента не менее трех месяцев, но лучше один год, при установке стента с лекарственным покрытием год рекомендуется). Такие рекомендации вынесены Европейским обществом кардиологов.

Какие же показания к двойной антитромбоцитарной терапии в комбинации аспирина и клопидогреля. Это острый коронарный синдром без подъема сегмента ST; острый коронарный синдром с подъемом ST; после чрезторокальной коронарной ангиопластики со стентированием; у больных после аортокоронарного шунтирования или маммарокоронарного шунтирования по поводу острого коронарного синдрома; и при наличии резистентности к одному из антитромбоцитарных препаратов.

Объективно пациент наш вполне удовлетворительно выглядит, чувствует себя. Рост 185 сантиметров, индекс массы тела великоват. Со стороны легких особых отклонений нет. Тоны сердца ритмичные, акцент второго тона над аортой, артериальное давление 150 и 100, частота сердечных сокращений 80, пальпируется печень – 2 сантиметра от края реберной дуги с учетом индекса массы тела, скорее всего, можно предположить наличие у пациента стеатоза печени. В лабораторных исследованиях отмечается повышение уровня холестерина, пожалуй, высоковаты все-таки у него и триглицериды – они в два раза превосходят нормальные значения. Высоковаты и липопротеины низкой плотности. То есть в целом у пациента регистрируется липидный профиль, который неблагоприятен для течения его заболевания. Он в определенной степени дает и неблагоприятный прогноз у этого пациента с уже отчетливо клинически манифестирующей ишемической болезнью сердца и с установленным стентом.

При проведении эхокардиограммы отмечается атеросклероз аорты, объем левого предсердия 80 миллилитров, фракция выброса 58 – хорошая фракция, межжелудочковая перегородка 1,3, задняя стенка 1,3, имеется такая циркулярная гипертрофия левого желудочка, характерная для лиц с артериальной гипертензией. И выявлена диастолическая дисфункция, которая определяет по всей вероятности у нашего пациента невыраженные мягкие признаки левожелудочковой недостаточности, одышку при физической нагрузке умеренной.

При проведении ультразвукового исследования подтверждается увеличение размеров печени, и отмечаются признаки жировой инфильтрации и некоторые аномалии или изменения со стороны желчного пузыря – желчный пузырь с перегибом, стенки плотные неутолщенные. Однако, эти изменения желчного пузыря, по всей вероятности, можно не принимать во внимание. При эзофагогастродуоденоскопии в антральном отделе желудка слизистая гиперемирована, имеется антральный настрит. Когда мы видим антральный гастрит, мы всегда должны подумать о возможности инфицирования наших пациентов Helicobacter pylori. Это подтверждается обнаружением у нашего пациента деформации луковицы двенадцатиперстной кишки, как показателя того, что действительно в прошлом он переносил атаки дуоденальной язвенной болезни, сейчас у него сформировался рубцовый воспалительный дуоденит, как процесс, который никуда не уходит и постоянно сопровождает лиц с дуоденальной язвой.

И вот заключение: недостаточность кардии, катаральный рефлюкс-эзофагит. антральный гастрит, воспалительно-фиброзный дуоденит и положительный Helicobacter pylori, который обнаруживается у нашего пациента при проведении быстрого уреазного теста.

И нашему пациенту выносится следующий диагноз. Основное комбинированное заболевание. Сочетанные заболевания. Ишемическая болезнь сердца: стенокардия напряжения II функционального класса. Чрезторокальная коронарная ангиопластика со стентированием передней межжелудочковой ветви в 2012 году. Гипертоническая болезнь III стадии. Атеросклероз аорты, коронарных мозговых артерий. Фоновое заболевание: абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия. Сюда, наверное, можно было бы поставить и стеатоз печени. И сопутствующие заболевания: гастроэзофагельная рефлюксная болезнь: недостаточность кардии, катаральный рефлюкс-эзофагит; язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, ремиссия; хронический гастрит; НР ассоциированный.

Перед нами пациент, я бы его даже назвал рядовым пациентом. Пациент, который всю жизнь интенсивно работал, содержал семью, подвергался определенным психоэмоциональным воздействиям. И, как всякий нормальный человек, в более молодые годы у него язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, затем, по мере продвижения по жизни и по мере достижения социальных профессиональных успехов у него присоединяет артериальная гипертензия, несколько позже начинает проявлять себя изменение коронарных артерий в форме грудной жабы, которая потребовала вот такого ангиохирургического вмешательства с установкой стентов. Казалось бы, что тут особенного? Давайте разбираться, потому что в преамбуле мы отметили, что после установки стента что-то надо делать с такими пациентами, чтобы предупредить повторное тромбирование стента. А у нашего пациента язвенная болезнь - Helicobacter pylori позитивная. Следовательно, это комплекс, это букет или больших, или маленьких проблем в зависимости от опыта клиники, в которой работает врач и куда попадает пациент. И в любом случае эту комбинацию надо каким-то образом решать.

Так, по поводу артериальной гипертензии и атерогенной дислипидемии пациенту были назначены бисопролол, эналаприл, аторвастатин. Стент требует к себе внимание. Стент – ситуация, которая постоянно беспокоит, если не беспокоит, то, по крайней мере, находится в поле зрения самого пациента. Пациенту назначают аспирин, клопидогрель уже хирурги назначили, он продолжает принимать. У пациента неэрозивная форма гастроэзофагельной рефлюксной болезни, и у пациента язвенная болезнь НР ассоциированная. То, что у него нет сейчас язвы, есть рубцовые изменения двенадцатиперстной кишки и антральный гастрит при наличии Helicobacter pylori является неприятным известием, поскольку в этой ситуации, во-первых, возможно обострение, то есть острая язва двенадцатиперстной кишки со всеми возможными последствиями, во-вторых, Helicobacter pylori повышает риск развития осложнений, в частности желудочно-кишечных кровотечений. И в этой ситуации возникает вопрос – необходимы ли ингибиторы протонной помпы?

Выяснилось, что риск развития кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта на фоне приема малых доз аспирина увеличивается примерно в 2 раза по сравнению с популяцией, с населением, у которых нет этих проблем. Кислотно-защитная оболочка аспирина или формы аспирина, куда включены ионы магния на самом деле не уменьшают риск развития кровотечений у пациентов, принимающих аспирин.

Существуют данные в отношении ульцерогенного риска и при назначении клопидогреля. Я, правда, не очень верю, что клопидогрель без сочетанного приема с аспирином может каким-то образом повышать риск кровотечений при язвенной болезни. Но только при одной ситуации – если у пациента при этом нет сопутствующего эрозивно-язвенного гастрита. Если у пациента есть не диагностированный эрозивно-язвенный гастрит… Это не язвенная болезнь, а поверхностные язвы, которые возникают у нас в разных ситуациях – тяжелая семейная драма, тяжелая острая финансовая ситуация, различные сопутствующие или основные заболевания, по поводу которых пациент принимает лекарства и так далее – это все может вызывать вот эти поверхностные язвы и эрозии. И в этих ситуациях клопидогрель, да, может оказаться фактором разрешающим что ли. Особенно мы это можем встречать у пациентов с циррозом печени и с цирротической гастропатией. Довольно драматический пример. Но риск возрастает при комбинированном приеме клопидогреля и аспирина. В семь раз – очень существенно повышается риск. Известно также, что если в этой ситуации наряду с клопидогрелем и аспирином мы назначаем ингибиторные протонные помпы, то риск вот этих осложнений, в частности желудочно-кишечных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, существенно снижается.

Давайте оценим риск влияния нестероидных воспалительных средств и антитромбоцитарных препаратов на изменения, на осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта. И давайте применим их к нашему пациенту 65-ти лет с артериальной гипертензией, с ишемической болезнью, со стентом и с Helicobacter pylori ассоциированным поражением желудка и двенадцатиперстной кишки.

Он относится к пациентам с высоким риском. В анамнезе у нашего пациента язва. Какая она у него осложненная или не осложненная? Формально говорим, что она не осложненная – не было перфорации, пенетрации, не было кровотечений. Но все-таки эта язва оставила у него рубец. И как всякий рубец, он может проявлять себя по-разному и предсказать обострение в ближайшее время с возможным кровотечением. Полностью мы снять эту возможность не можем.

Какие дополнительные факторы риска у нашего пациента? Нашему пациенту 65 лет. А здесь написано «больше 65-ти лет». Давайте переведем его в возраст больше 65-ти лет, ему 65 лет и два месяца, следовательно, появляется еще один фактор риска. А теперь в анамнезе не осложненная язва – это тоже фактор риска. Предполагаем, что он уже принимает аспирин в низких дозах, и плюс он принимает клопидогрель. Следовательно, он уже относится к пациентам с высоким риском. И внизу приписка «H. pylori – независимый и дополнительный фактор риска, который нужно рассматривать отдельно». Но мы не будем его отдельно рассматривать, мы возьмем их все вкупе. И мы говорим, что, несмотря на внешнее благополучие, у этого пациента есть скрытый очень неприятный потенциал возможных осложнений, в частности желудочно-кишечных кровотечений. Он есть, и об этом надо помнить, и надо что-то делать.

В отношении профилактического назначения ингибиторов протонной помпы, что мы можем об этом знать? Риск язв желудка и двенадцатиперстной кишки, индуцированного приемом нестероидных противовоспалительных средств, снижается на фоне применения ингибиторов протонной помпы на 37%. Здорово. Прием ингибиторов протонной помпы ведет к снижению риска кровотечений как для принимающих низкие дозы – на 32%, так и для принимающих клопидогрель – на 19%. Добавление ингибиторов протонной помпы к комбинации аспирина и клопидогреля уменьшает риск желудочно-кишечных кровотечений на 45%. Это хороший прогностический фактор.

Когда назначают ингибиторы протонной помпы при приеме антитромбоцитарных средств. Первое – надо делать тест на наличие инфекции H. pylori. Если в этой ситуации H. pylori выявляется, то по согласованию с пациентом неплохо провести ему эрадикацию Helicobacter pylori. В частности, всем больным с анамнезом язвенных осложнений и всем пациентам язвенной болезни без кровотечений. Лицам с желудочно-кишечным кровотечением, принимающим двойную антитромбоцитарную терапию (аспирин и клопидогрель). И при проведении сопутствующей антикоагулянтной терапии.

Из этого всего списка мы выбираем для нашего пациента наличие у него двойной антитромбоцитарной терапии, возраст более 60-ти лет, диспепсия и гастроэзофагельная рефлюксная болезнь. Итак, мы принимаем решение все-таки назначать ингибиторы протонной помпы.

Ингибиторы протонной помпы показаны больным с установленными стентами в коронарные артерии – это рекомендации Европейского кардиологического общества, – получающими клопидогрель, которые старше 65 лет, у которых в анамнезе была язвенная болезнь, которые имеют другие факторы повышенного риска желудочно-кишечных кровотечений.

Но наш пациент помимо всего прочего принимает статины. Смотрите, что получается. У нас есть клопиодгрел, ингибиторы протонной помпы, статины. Часто таким пациентам назначают седативные средства и так далее. Вот эта вся группа препаратов метаболизируется практически через одну и ту же систему цитохрома Р450 – это изоформа А3. Это приводит к тому, что всем этим препаратам приходится выстраиваться в очередь для того, чтобы дождаться приема у цитохрома Р450 А3, метаболизироваться и дальше уже вступить в циркуляцию и оказывать свои эффекты. Следовательно, когда мы набираем для нашего пациента пригоршню препаратов, метаболизирующихся через одну и ту же группу цитохромов Р450, несколько изоформ, то мы должны помнить о возможности межлекарственного взаимодействия, какое оно будет – никто не может предсказать. Оно может быть совершенно невинным, безобидным незаметным. Но оно может быть драматическим. Оно может по мере накопления и длительного применения вызывать побочные эффекты, разные побочные эффекты. Мы сейчас не будем на этом останавливаться, надо помнить об этом.

И вот снижают ли ингибиторы протонной помпы эффективность клопидогреля? Мета-анализ не доказывает, что ингибиторы протонной помпы снижает активность клопидогреля. Следовательно, наше предположение о том, что два препарата, метаболизирующиеся через одну и ту же систему, каким-то образом гасят эффективность действий друг друга, не подтверждается на практике. И ретроспективные исследования с участием более чем 20-ти тысяч пациентов не показали значимого влияния ни одного из используемых ингибиторов протонной помпы на увеличение частоты сердечнососудистых событий.

Я не люблю это слово «событие». Современные кардиологи для того, чтобы уйти от конкретного обсуждения, они часто употребляют этот термин – «сердечнососудистые события». А Абрам Львович рассказал нам о таком количестве сердечнососудистых событий, которые каждый раз необходимо дифференцировать. Для практического врача, который каждый день у постели больного обязан проводить дифференциальный диагноз, термин «сосудистое событие», на мой непросвещенный взгляд… Когда мы приходим к сердечнососудистому больному, он же не спрашивает нас о сердечнососудистом событии, он спрашивает – есть у него инфаркт или нет?

Возвращаясь к огромной массе, на которой проводятся исследования, оставим в покое этот термин. И вот Российское кардиологическое общество подтверждает вот этот подход к нашему конкретному больному и рекомендует следующее положение. У больных с повышенным риском желудочно-кишечного кровотечения есть все основания при проведении двойной антиагрегантной терапии одновременно использовать ингибиторы протонной помпы.

Но кардиологи должны помнить, что помимо пероральных ингибиторов протонной помпы, существуют ингибиторы протонной помпы для парентерального введения, для внутривенного. Это очень важная вещь. С введением парентерально вводимых ингибиторов протонной помпы потребность в хирургическом или эндоскопическом купировании желудочных кровотечений резко сократилось. И в настоящее время примерно с 40% вмешательств эндоскопических и хирургических по поводу острого желудочного кровотечения на долю эндоскопических манипуляций преимущественно, я уж не говорю о хирургических, осталось 5%. Поэтому надо помнить, если развивается острое желудочно-кишечное кровотечение, то перевод таких пациентов на парентеральное, внутривенное введение большими дозами ингибиторов протонной помпы резко снижает потребность в инструментальной манипуляции таких пациентов – клипирование кровоточащего сосуда, перевязка и тем более хирургическое вмешательство. Поэтому наличие ингибиторов протонной помпы не только пероральных, но и внутривенных в значительной степени защищает пациентов высокого риска. И об этом, конечно, должны знать и сами пациенты, и врачи, безусловно. И при появлении малейших признаков желудочно-кишечных кровотечений перевод таких пациентов на внутривенные ингибиторы протонной помпы является по существу средством спасения.

Таким образом, вот эта триада – Helicobacter pylori, аспирин и нестероидные противовоспалительные средства. Европейская группа по изучению инфекции Helicobacter pylori (гастроэнтерологи их всех знают, это тоже такая триада профессор Мальфертайнер, профессор Меграуд, профессор Морейн) – это такая блестящая плеяда гастроэнтерологов немолодых, это очень важно, они утверждают: «Диагностика H. pylori должна быть выполнена всем принимающим ацетилсалициловую кислоту с наличием язвы в анамнезе. Язвенное кровотечение маловероятно у таких больных после эрадикационной терапии H. pylori даже при отсутствии назначения лечения для защиты слизистой оболочки».

Я думаю, это исчерпывающее заключение, которым мы должны пользоваться на практике. Эрадикационная терапия H. pylori необходима и при гастропатии, вызванной нестероидными противовоспалительными препаратами. Здесь немного статистки. При приеме нестероидных противовоспалительных препаратов язва возникает у 7% больных после эрадикации и у 13% без эрадикации, то есть вдвое снижается. H. pylori – это независимый и дополнительный фактор риска, который нужно учитывать отдельно.

Схема эрадикационной терапии пациента. Мы ему назначили омепразол по 20 мг 2 раза и провели эрадикационную терапию, добавив кларитромицин 500 мг 2 раза, амоксициллин 1000 мг 2 раза. И в течение десяти дней эрадикация была проведена успешно, мы провели у пациента дыхательный тест и подтвердили, что Helicobacter нет, то есть мы резко снизили вероятность развития желудочно-кишечного кровотечения у больного с ишемической болезнью сердца, принимающего двойную антиагрегантную терапию аспирином и клопидогрелем.

И в заключение мы подтверждаем то, о чем шла речь – ингибиторы протонной помпы у пациентов после пластики на коронарных артериях после установки стента необходимы, и они в значительной степени делают терапию аспирином и клопидогрелем безопасной. На этом я закону. Спасибо.