ИНТЕРНИСТ

Национальное Интернет Общество
специалистов по внутренним болезням

  • Интернист
  • Статьи и публикации
  • Влияет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2-го типа?
ПУБЛИКАЦИИ

Влияет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни на риск развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у больных сахарным диабетом 2-го типа?

Обзор подготовил , Гиляревский С.Р.
12 Августа 2013

Результаты рандомизированного клинического исследования Look AHEAD (Action for Health in Diabetes).

АДартериальное давление
ИМинфаркт миокарда
МТмасса тела
ОТокружность талии
СДсахарный диабет
ССЗсердечно-сосудистое заболевание
ФРфакторы риска

В ходе выполнения рандомизированного клинического исследования Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) применение интенсивного вмешательства по изменению образа жизни с целью снижения массы тела не приводило к снижению частоты развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых больных с сахарным диабетом 2-го типа и избыточной массой тела или ожирением.

Предпосылки к проведению исследования

Одним из важных событий доказательной кардиологии стало опубликование исследования Look AHEAD (Action for Health in Diabetes) [1], которое стало первым крупным рандомизирвоанным клиническим исследованием по оценке эффективности интенсивного вмешательства по изменению образа жизни, в первую очередь направленное на снижение массы тела (МТ) у больных СД 2-го типа.

У больных с сахарным диабетом (СД) 2-го типа, имеющих избыточную массу тела или ожирение, рекомендуется снижение МТ [2]. Такая рекомендация основывается на результатах непродолжительных исследований, которые указывали на некоторые преимущества снижения МТ, проявляющиеся в снижении уровня глюкозы в крови, уменьшении выраженности факторов риска (ФР) развития осложнений сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), улучшении качества жизни, а также уменьшении проявлений ряда других заболеваний, связанных с ожирением [3]. Однако оставалось неизвестным, приведет ли снижение МТ к снижению риска развития осложнений ССЗ и смертности больных с СД 2-го типа. Результаты эпидемиологических исследований, включавших больных с СД 2-го, были достаточно противоречивыми, возможно в связи в вмешивающимся фактором, обусловленным непреднамеренным снижением МТ [4]. На основании выполненного мета-анализа когортных исследований был сделан вывод о том, что намеренное снижение МТ сопровождалось снижением смертности больных, которых относили к категории «нездоровых», включая больных СД 2-го типа [5]. Результаты проспективного обсервационного исследования SOS (Swedish Obese Subjects) [6] свидетельствовали о снижении частоты развития инфаркта миокарда (ИМ) у больных СД 2-го типа в среднем в течение 13,3 года после выполнения бариатрических операций. Следует однако отметить, что это исследование не было рандомизированным, а результаты, полученные за счет хирургической операции не могут быть распространены на другие вмешательства, направленные на снижение МТ.

Таким образом, до последнего времени оставался нерешенным вопрос о том, приведет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни, разработанное для снижения МТ за счет ограничения поступления в организм калорий и повышения физической активности, к снижению частоты развития осложнений ССЗ и смертности больных с СД 2-го типа, у которых имеется избыточная МТ или ожирение.

Цель исследования

Проверить гипотезу о том, приведет ли интенсивное вмешательство по изменению образа жизни, разработанное для снижения МТ за счет ограничения поступления в организм калорий и повышения физической активности, к снижению частоты развития осложнений ССЗ и смертности больных с СД 2-го типа, у которых имеется избыточная МТ или ожирение.

Структура исследования

Многоцентровое открытое рандомизированное клиническое исследование с применением слепого метода при оценке клинических исходов, которое было выполнено в 16 исследовательских центрах США; медиана продолжительности наблюдения 9,6 года (межквартильный диапазон от 8,9 до 10,3 года).

Финансирование исследования

Исследование финансировалось Национальным институтом здоровья США, а также поддерживалось другими федеральными учреждениями и клиническими исследовательскими центрами нескольких институтов, участвовавших в исследовании.

Больные

В исследование включались больные 45—75 лет, характеристики которых удовлетворяли каждому из следующих критериев: наличие СД 2-го (по сообщению самих больные), диагноз которого подтверждался данными о применении гипогликемических препаратов, сообщением врача или повышенной концентрацией глюкозы в крови; индекс массы тела (ИМТ) 25,0 кг/м2 или более (27,0 кг/м2 или более для больных, применяющих инсулинотерапию); уровень гликированного гемоглобина не более 11%; уровень систолического артериального давления (АД) менее 160 мм рт.ст.; уровень диастолического АД менее 100 мм рт.ст.; концентрация триглицеридов в крови менее 6,77 ммоль/л; способность к выполнению максимального теста с физической нагрузкой при наличии оснований для предположения о безопасности его выполнения; установление контакта с медицинским учреждением, в котором наблюдается больной. Больные могли использовать гипогликемические препараты любого типа, но доля больных, которые применяют инсулинотерапию в ходе выполнения исследования должна была быть меньше 30%. Для возможности распространения результатов исследования на более широкую популяцию больных включали в исследование как при наличии в анамнезе ССЗ, так их в их отсутствие.

Вмешательство

Исследование выполняли без использования слепого метода, но эксперты по оценке клинического состояния больного и члены комитета по подтверждению оцениваемых исходов не имели информацию о результатах распределения больных в группы применения определенного вмешательства.

Больных распределяли в группу интенсивного вмешательства по изменению образа жизни (группа вмешательства) и группу, в которой больным помогали оптимизировать лечение СД и обучали их (группа контроля). Применяли стратификационную рандомизацию с учетом исследовательского центра. Программа вмешательства для каждой из групп разрабатывалась централизованно.

Цель вмешательства по изменению образа жизни включала достижение и поддержание снижения МТ не менее чем на 7% от исходно за счет ограничения поступления в организм калорий и увеличения физической активности. В обеих группах программа включала индивидуальные консультации, которые проводились еженедельно в течение первых 6 мес с последующим уменьшением их частоты в ходе выполнения исследования. Специфические компоненты вмешательства включали ограничение поступления в организм калорий до 1200—1800 ккал в день (на долю жиров должно было приходиться менее 30% от суточной энергетической ценности пищи, а на долю белков более 15%), использование продуктов, заменяющих еду, а также выполнение физических упражнений умеренной интенсивности в течение не менее 175 мин в неделю. При возникновении трудностей в снижении МТ больным предоставлялась возможность использования дополнительных вмешательств. Помощь в оптимизации лечения СД и обучение больных состояла в проведении 3 семинаров в год, на которых рассматривались вопросы оптимизации пищевого рациона, физических нагрузок и социальной поддержки; такая частота проведения семинаров сохранялась в течение первых 4 лет после рандомизации, а в последующем была уменьшена до 1 семинара в год.

Во всех случаях лекарственная терапия подбиралась лечащим врачом, за исключением временного изменения гипогликемической терапии персоналом исследовательского центра с целью уменьшения риска развития гипогликемии в группе вмешательства. Больные и их лечащие врачи получали ежегодное сообщение о результатах обновленной оценки ФР развития осложнений ССЗ и целях лечения, рекомендованных экспертами Американской ассоциации специалистов по лечению СД [2].

Больные ежегодно должны были посещать исследовательский центр для обследования, который проводил сертифицированные сотрудники исследовательского центра, которые не имели информацию о результатах распределения больных в группы применения определенного вмешательства. В ходе выполнения обследования больных взвешивали, измеряли окружность талии (ОТ) и АД, а также учитывали применяемую терапия и брали кровь для анализа, выполняемого в центральной лаборатории. Тест с максимальной физической нагрузкой выполняли у всех участников исследования до рандомизации. Кроме того, у всех участников через 1 и 4 года после рандомизации выполняли тест с субмаксимальной физической нагрузкой, а у части больных такой тест выполняли через 2 года после рандомизации. При посещении исследовательского центра 1 раз в год и в ходе опроса по телефону 1 раз в 6 мес сотрудники исследовательского центра, которые не имели информацию о результатах распределения больных в группы применения определенного вмешательства, спрашивали больных о всех возможных заболеваниях и госпитализациях в течение периода, прошедшего после предыдущего контакта с больным. Данные, полученные с помощью такого опроса, дополнялись результатами поиска в национальных базах данных о случаях смерти. Кроме того, анализировали записи в история болезни стационаров и других медицинских документах для выявления возможных осложнений ССЗ с последующим подтверждением таких исходов членами независимого комитета по подтверждению оцениваемых исходов в отсутствие информации о результатах распределения больных в группы применения определенной тактики лечения и с использованием для подтверждения заранее определенных критериев.

Критерии оценки/Клинические исходы

Основной: комбинированный показатель частоты развития такого первого осложнения ССЗ, как смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ и несмертельный инсульт при предполагаемой максимальной продолжительности наблюдения 11,5 года. Учитывая, что в течение первых 2 лет после начала исследования частота развития неблагоприятных клинических исходов, включенных в основной показатель, в контрольной группе была ниже предполагаемой, в основной комбинированный показатель была добавлена частота госпитализаций по поводу стенокардии, а максимальная продолжительность периода наблюдения была увеличена до 13,5 года.

Кроме того, эффективность вмешательства оценивали с помощью 3 дополнительных комбинированных показателя частоты развития таких осложнений ССЗ, как: 1) смерть от осложнений ССЗ, несмертельный ИМ или несмертельный инсульт (исходный основной показатель); 2) смерть от любой причины, ИМ, инсульт и госпитализация по поводу стенокардии; 3) смерть от любой причины, ИМ, инсульт, госпитализация по поводу стенокардии, выполнение коронарного шунтирования или чрескожных вмешательств на коронарных артериях, госпитализация по поводу сердечной недостаточности, а заболевание периферических артерий.

Результаты

С августа 2001 г. по апрель 2004 г. в целом в исследование было включено 5145 больных: в группу вмешательства и группу контроля 2570 и 2575 больных соответственно. Исходные характеристики больных двух групп существенно не различались. Средний возраст больных достигал 58,7%, 60% участников составляли женщины, а средний ИМТ был 36,0 кг/м2. Медиана продолжительности СД достигала 5 лет и 14% сообщили о ССЗ в анамнезе. В момент окончания исследования 14 сентября 2012 г. медиана продолжительности наблюдения составляла 9,6 года (межквартильный диапазон от 8,9 до 10,3 года). В ходе выполнения исследования контакт был потерян менее чем с 4% больных. В группе вмешательства по сравнению с группой контроля отмечалось статистически значимо более выраженное снижение МТ и ОТ, а также улучшение переносимости физической нагрузки. Различия между группами по среднему снижению МТ были наибольшими через 1 год после начала исследования (в группе вмешательства и группе контроля МТ снижалась на 8,6 и 0,7% соответственно), но различия оставались статистически значимыми в течение всего периода наблюдения. В момент прекращения исследования среднее снижение МТ по сравнению с исходной МЬ в группе вмешательства и группе контроля достигало 6,0 и 3,5% соответственно.

В течение первого года наблюдения в группе вмешательства по сравнению с группой контроля отмечалось более выраженное снижение уровня гликированного гемоглобина, а также выраженности всех других ФР развития осложнений ССЗ, за исключением концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности. Различия между группами по выраженности ФР развития осложнений ССЗ со временем уменьшались; прием наиболее устойчивые различия сохранялись по уровню гликированного гемоглобина и систолического АД. В то же время, концентрация липопротеинов низкой плотности была ниже в группе контроля по сравнению с группой вмешательства (среднее различие между группами в течение 10 лет наблюдения составляло 0,04 ммоль/л). Кроме того, в группе вмешательства по сравнению с группой контроля была ниже частота применения антигипертензивных препаратов, статинов и инсулина. Неблагоприятные клинические исходы, включенные в основной комбинированный показатель смертности от осложнений ССЗ, а также частоты развития несмертельного ИМ, несмертельного инсульта и госпитализации по поводу стенокардии, в группе вмешательства и группе контроля развились у 403 и 418 больных соответственно (частота развития таких исходов достигала 1,83 и 1,92 случая на 100 человеко-лет соответственно; отношение риска 0,95 при 95% ДИ от 0,83 до 1,09; p=0,51). Не отмечалось также статистически значимых различий между группами и по комбинированным дополнительным показателям или по частоте развития каких-либо определенных осложнений ССЗ, включенных в комбинированные показатели. Не было отмечено статистически значимых взаимодействий между эффектами исследуемых вмешательств в подгруппах с различными характеристиками.

В ходе выполнения исследования оценивали частоту развития, тяжелой гипогликемии, конкрементов в желчном пузыре, переломов, ампутаций и застойной сердечной недостаточности, поскольку применяемое вмешательство по интенсивному изменению образа жизни могло влиять на развитие таких неблагоприятных исходов. Несмотря на то, что частота сообщений больных о статистически значимо различалась между группой вмешательства и группой контроля (2,51 и 2,16 случаев на 100 человеко-лет соответственно; p=0,01), не отмечалось статистически значимых различий между группами по частоте развития подтвержденных переломов (частота таких переломов в группе вмешательства и группе контроля достигала 1,66 и 1,64 случаев на 100 человеко-лет соответственно; p=0,83),

Выводы

Применение интенсивного вмешательства по изменению образа жизни с целью снижения МТ не приводило к снижению частоты развития осложнений ССЗ у взрослых больных с СД 2-го типа и избыточной МТ или ожирением.

Комментарий

Рекомендации по снижению МТ за счет увеличения физической активности и ограничения поступления в организм калорий с пищей с давних времен остаются обязательным компонентом лечения больных с СД [8]. В настоящее время, в соответствии с формальными рекомендациями, «изменение образа жизни» считается базовым подходом к лечению больного с СД, к которым добавляются остальные терапевтические вмешательства [9]. Такие рекомендации основываются на результатах исследований с оценкой физиологических показателей, а также на клиническом опыте, результатах обсервационных исследований и РКИ, свидетельствующих о том, что вмешательства по изменению образа жизни приводят к снижению уровня глюкозы в крови, АД, концентрации некоторых липидов в крови, а также в целом к повышению оценки больными своего общего благополучия и других показателях состояния здоровья. Однако большинство таких исследований были относительно непродолжительными, и отсутствовали результаты длительных проспективных исследований по оценке влияния вмешательств по изменению образа жизни на частоту развития осложнений ССЗ, смертность, а также частоту развития других осложнений СД.

Основным результатом крупного РКИ Look AHEAD по оценке влияния интенсивного вмешательства по изменению образа жизни, в первую очередь для снижения МТ, на частоту развития осложнений ССЗ у больных с СД 2-го типа в отделенные сроки наблюдения. Несмотря на достижение различий по МТ между группами через 1 год наблюдения, которое достигало 7,9%, а также уменьшение в группе вмешательства по сравнению с группой контроля ОТ, систолического АД и гликированного гемоглобина, применение вмешательства не оказывало влияния на риск развития осложнений ССЗ; причем такой нейтральный эффект отмечался во всех анализируемых подгруппах больных с определенными характеристиками. Действительно исследование было прекращено досрочно, когда медиана продолжительности наблюдения составляла 9,6 года после получения результатов промежуточного анализа, которые свидетельствовали об очень небольшой вероятности получения статистически значимых различий между группами в случае продолжения исследования. Такие данные могут означать, что вмешательства по изменению образа жизни не приводят к эффективному снижению частоты развития осложнений ССЗ у больных СД 2-го типа. Однако, по мнению профессора H.C. Gerstein [9], высказанному в редакционной статье, любые различия между группами по частоте развития осложнений ССЗ могли быть уменьшены за счет недостаточно частого использования лекарственных средств, которые снижают риск развития осложнений ССЗ (например, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, статинов и метформина) в группе вмешательства. Кроме того, такие результаты исследования могли быть, по крайней мере отчасти, постепенным уменьшением выраженности достигнутых после первых лет различий между группами по степени снижения МТ и других ФР. Кроме того, нельзя исключить, что вмешательства по изменению образа жизни могут оказывать реальное влияние на риск развития осложнений ССЗ, но выраженность такого влияния лишь умеренная, и сходная с достигаемым за счет снижения уровня глюкозы в крови (т.е. примерно, на 10—15%) [10], для клинической реализации которого необходим период, превышающей 10 лет [11]. Если такое предположение верно, что исследование Look AHEAD было явно слишком небольшим для выявления такого эффекта.

Наконец включение в основной комбинированный показатель такого ненадежного показателя, как частота госпитализаций по поводу стенокардии, по мнению профессора H.C. Gerstein [9], могло еще больше затруднять выявления различий между. В поддержку такого предположения может служить данные о почти одинаковой частоте развития стенокардии в двух группах, в то время как число других развившихся исходов, включенных в основной комбинированный показатель, было меньше в группе вмешательства по сравнению с группой контроля, несмотря на то что различия между группами по частоте развития таких исходов и не достигали уровня статистической значимости.

Таким образом, можно считать, что длительные РКИ по оценке влияния вмешательств по изменению образа жизни на риск развития неблагоприятных клинических исходов реально выполнимы, а их результаты очень важны для определения тактики ведения больных. К сожалению, на сегодняшний день нет другого надежного подхода к проверке гипотезы о том, приведет ли какое-либо вмешательство с умеренным эффектом, к клинически значимым результатам. Однако очевидно, что к урокам, которые можно извлечь из исследования Look AHEAD, следует отнести необходимость использования иных и новых подходов к сохранению достигнутых на начальных этапах исследования существенных различий между группами по выраженности снижения МТ и других ФР в течение более длительного периода наблюдения. Кроме того, по мнению H.C. Gerstein [9], статистическая мощность подобного исследования должна обеспечивать возможность выявления 10—15% различий в оцениваемых исходах. Кроме того, в оцениваемые показатели, по-видимому, целесообразно включать не только осложнения ССЗ, но и исходы, которые обусловлены непосредственно осложнениями СД, но связанными с риском развития осложнений ССЗ, поскольку такие исходы, как считают эксперты, могут быть более чувствительны к вмешательствам по изменению образа жизни. Так, появляется все больше данных о том, что прогрессирование диабетической ретинопатии может рассматриваться как один из таких надежных показателей [12]. Наконец, в ходе выполнения будущих исследований может применяться тактика, направленная на минимизацию различий между группами по частоте применения сопутствующей терапии, которая влияет на риск развития осложнений ССЗ, в частности статинов.

Несомненно, результаты исследования Look AHEAD, а также некоторые другие опубликованные данные предоставляют важную информацию для практикующих врачей. Полученные в ходе выполнения этих исследования данные подтверждают мнение о том, что изменения физической активности и изменения пищевого рациона с ограничением поступления в организм калорий приводит к снижению массы тела, потребности в использовании лекарственных средств, а также затрат на их приобретение, частоту развития обструктивного апноэ во время сна [13], к повышению оценки больными своего общего благополучия [14], а в некоторых случаях и к достижению ремиссии СД [15].

Результаты анализа 95% ДИ отношения риска развития осложнений ССЗ подтверждают безопасность выполнения вмешательств по изменению образа жизни (т.е. верхняя граница ДИ отношения риса для основного показателя достигала 1,09), что позволяет даже предположить возможность умеренного положительного эффекта.

Кроме того, даже в отсутствие определенных данных о положительном влиянии интенсивного вмешательства по изменению образа жизни на риск развития осложнений ССЗ, результаты исследования Look AHEAD еще раз подчеркивают, что увеличение физической активности и изменение пищевых привычек позволяет уменьшить тяжесть течения СД, а также подтверждают обоснованность рекомендаций по изменению образа жизни как одного из важных подходов к лечению больных с СД.

Литература

  1. Wing R.R., Bolin P., Brancati F.L., et al. Cardiovascular effects of intensive lifestyle intervention in type 2 diabetes. N Engl J Med 2013;369:145—154.
  2. Clinical practice recommendations. Alexandria, VA: American Diabetes Association, 2013.
  3. National Institutes of Health. Clinical guidelines on the identification, evaluation, and treatment of overweight and obesity in adults — the evidence report. Obes Res 1998;6:Suppl 2:51S—209S. [Erratum, Obes Res 1998;6:464.]
  4. Williamson D.F. Weight loss and mor- tality in persons with type-2 diabetes mellitus: a review of the epidemiological evidence. Exp Clin Endocrinol Diabetes 1998;106:Suppl 2:14—21.
  5. Harrington M., Gibson S., Cottrell R.C. A review and meta-analysis of the effect of weight loss on all-cause mortality risk. Nutr Res Rev 2009;22:93—108.
  6. Romeo S., Maglio C., Burza M.A., et al. Cardiovascular events after bariatric surgery in obese subjects with type 2 diabetes. Diabetes Care 2012;35:2613—2617.
  7. Williamson D.F., Thompson T.J., Thun M., et al. Intentional weight loss and mortality among overweight individuals with diabetes. Diabetes Care 2000;23:1499—1504.
  8. The pissing evil: defining the disease. In: Tattersall R. Diabetes: the biography. Oxford, England: Oxford University Press, 2009:10—30.
  9. Gerstein H.C. Do lifestyle changes reduce serious outcomes in diabetes? N Engl J Med 2013;369:189—190.
  10. Turnbull F.M., Abraira C., Anderson R.J., et al. Intensive glucose control and macrovascular outcomes in type 2 diabetes. Diabetologia 2009;52:2288—2298. [Erratum, Diabetologia 2009;52:2470.]

  11. Holman R.R., Paul S.K., Bethel M.A., et al. 10-Year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes. N Engl J Med 2008;359:1577—1589.
  12. Gerstein H.C., Ambrosius W.T., Danis R., et al. Diabetic retinopathy, its progression, and incident cardiovascular events in the ACCORD Trial. Diabetes Care 2013;36:1266—1271.

  13. Foster G.D., Borradaile K.E., Sanders M.H, et al. A randomized study on the effect of weight loss on obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes: the Sleep AHEAD study. Arch Intern Med 2009;169:1619—1626.
  14. Williamson D.A., Rejeski J., Lang W., et al. Impact of a weight management program on health-related quality of life in overweight adults with type 2 diabetes. Arch Intern Med 2009;169:163—171.
  15. Gregg E.W., Chen H., Wagenknecht L.E., et al. Association of an intensive lifestyle intervention with remission of type 2 diabetes. JAMA 2012;308:2489—2496.